Mensen gebruiken al millennialang wiet. In de oudheid kwam men er al achter dat het holistische toepassingen heeft en werd hennep als bron van papier, touw en voedsel gebruikt. Maar we zijn pas deze eeuw echt begonnen met het ontrafelen van de diepste geheimen van onze favoriete plant.

We hebben onze huidige kennis van de plant te danken aan enkele dappere chemici, biologen en andere wetenschappelijke onderzoekers. Zij hebben bijgedragen aan de ontdekking van de chemicaliën in de plant, en het vaststellen van hoe ze in het lichaam werken. Maar geen van deze wetenschappers krijgt meer lof dan dr. Raphael Mechoulam.

Mechoulam en zijn nieuwste ontdekking: EPM301

Dr. Mechoulam heeft voor behoorlijk wat doorbraken gezorgd tijdens zijn carrière: van het ontdekken en isoleren van THC tot het onthullen van belangrijke componenten van het endocannabinoïdesysteem (ECS). Moderne onderzoekers hebben vervolgens voortgeborduurd op de ontdekkingen van deze opperacademicus. Onlangs heeft Mechoulam een cannabinoïdezuur ontwikkeld dat bekendstaat als EPM301, mogelijk een veelbelovend toekomstig farmaceutisch middel. Voordat we ingaan op zijn leven en werk, kijken we eerst eens naar deze meest recente ontdekking.

In 2020, het jaar waarin hij zijn 90e verjaardag vierde, vond Mechoulam een manier om voorheen vergankelijke cannabinoïdezuren te stabiliseren. In bepaalde gevallen hebben deze verbindingen sterkere effecten dan hun 'geactiveerde' tegenhangers, maar hun gebrek aan stabiliteit maakt ze slecht proefmateriaal voor onderzoek en andere toepassingen. Totdat Mechoulam ermee aan de slag ging.

  • Wat zijn cannabinoïdezuren?

Cannabinoïdezuren zijn van nature voorkomende verbindingen die in de glandulaire trichomen van cannabisplanten worden aangemaakt. Trichomen zijn die welbekende, glimmende structuren die een glinsterende 'ijslaag' op het oppervlak van wiettoppen vormen.

Misschien komt het als een verrassing dat rauwe cannabis maar heel weinig THC en CBD bevat. In plaats daarvan komen deze twee cannabinoïden voort uit cannabinoïdezuren. CBD (cannabidiol) komt bijvoorbeeld als cannabidiolzuur in rauwe toppen voor. Cannabidiolzuur heeft een andere moleculaire structuur dan CBD, omdat het een extra groep waterstof-, zuurstof- en koolstofatomen bevat, ook wel een 'carboxylgroep' genoemd.

Wanneer je CBD-rijke toppen aansteekt, benut je de kracht van warmte om CBDA om te zetten in CBD, waarna je de rook inhaleert. Middels een proces dat bekendstaat als decarboxylering, verdwijnt de extra carboxylgroep uit het molecuul, waardoor CBD ontstaat.

Wat zijn cannabinoïdezuren?

Wanneer je wiet rookt, kookt of vapet, zet je al die cannabinoïdezuren in hun overeenkomstige cannabinoïden om. Maar is dat wel altijd zo gunstig?

Cannabinoïdezuren lijken namelijk ook hun eigen toepassingen te hebben. Omdat ze een andere moleculaire structuur hebben, beïnvloeden ze het lichaam en het ECS op een andere manier. Er wordt momenteel dan ook onderzocht[1] wat het potentieel van cannabinoïdezuren precies is, met vooral aandacht voor de effecten ervan op de immuunrespons, stemming, maagklachten en degeneratieve ziekten.

Ondanks hun unieke en veelbelovende eigenschappen zijn cannabinoïdezuren problematisch voor bedrijven die er medicijnen en supplementen van willen maken. En het is niet alleen warmte die ze decarboxyleert en hun structuur verandert. Langdurige opslag en blootstelling aan UV kunnen een cannabinoïdezuur namelijk ook in beweging brengen en in een actieve cannabinoïde omzetten.

Maar Mechoulam vond hier een oplossing voor. Sterker nog, hij bracht in de wietwetenschap een ware revolutie teweeg!

Wat zijn cannabinoïdezuren?
  • EPM301 en CBDA

Mechoulam heeft in zijn carrière in verschillende labs en met verschillende teams gewerkt. Tegenwoordig leidt hij het medische team van EPM, een farmaceutisch collectief dat zich aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën op basis van synthetische cannabinoïden wijdt.

EPM focust zich op cannabinoïdezuren. Reshef Swisa, de CEO van het bedrijf, heeft in een interview gezegd[2]: "Terwijl de hele industrie werkt aan de verbindingen die uit de plant decarboxyleren nadat deze begint op te drogen, zijn wij geïnteresseerd in wat er in de plant zélf gebeurt".

Bovendien geeft Swisa een verklaring voor het feit dat veel farmaceutische bedrijven niet echt aandacht aan cannabis besteden. Hij beweert namelijk dat ze niet veel interesse tonen omdat ze de formule voor een natuurlijk molecuul niet kunnen patenteren.

Daarnaast heeft hij misschien wel de grootste uitdaging ooit blootgelegd wat betreft het werken met cannabinoïdezuren: “Cannabiszuren zijn erg onstabiel, en vallen makkelijk uiteen in cannabinoïden. Als je ze uit de plant zou proberen te halen of ze zou proberen te consumeren, zou de warmte van je lichaam ze afbreken en zouden ze decarboxyleren”.

Het team van EPM stelt echter dat cannabinoïdezuren sterkere effecten hebben dan de resulterende cannabinoïden. Om de huidige problemen met patenten en vergankelijkheid aan te pakken, kwam EPM bij de geniale Mechoulam terecht.

Tijdens zijn onderzoek bij EPM vond Mechoulam een oplossing voor die cannabinoïdezuur-afbraak. Hij ontwikkelde een techniek die de zuren modificeert en stabiel genoeg houdt om ze op industriële schaal bruikbaar te maken.

Mechoulam stabiliseerde CBDA met behulp van een chemisch proces dat ook wel als verestering bekendstaat. Dit stelt de carboxylgroep in staat grip te houden op de rest van het CBD-molecuul. De CBDA blijft dus intact in situaties waarin de chemische stof anders zou verdwijnen.

Deze ontdekking verhoogde niet alleen de stabiliteit en dus de bruikbaarheid van het cannabinoïdezuur, maar stelde EPM ook in staat om deze vorm van CBDA te patenteren. Het werd daarbij gepatenteerd als cannabidiolzuurmethylester, ook wel 'EPM301' genoemd.

EPM301 en de mogelijke toepassingen ervan

Cannabisonderzoekers onderzoeken momenteel het potentieel van CBDA bij aandoeningen als neuropathische pijn[3] en het Dravetsyndroom[4].

Mechoulam licht een tipje van de sluier op van het lopende onderzoek[5]: "We vergelijken onze verbinding niet alleen met cannabinoïden, maar ook met bestaande medicijnen die momenteel toegepast worden". Hij voegt hieraan toe: "Bij IBD (chronische darmontsteking) bijvoorbeeld vergeleken we het met twee conventionele producten: prednison (steroïden) en een biologisch medicijn. Met beide zijn we erin geslaagd te bewijzen dat de activiteit van onze verbinding erg op de reguliere lijkt".

Mechoulam heeft een optimistische kijk op zijn nieuwe creatie. De legendarische onderzoeker hoopt dat het in de komende jaren een vergelijkbare status als CBD zal bereiken.

Swisa heeft ook zijn hoop geuit wat de mogelijke toekomstige toepassingen van EPM301 betreft. Tot nu toe zien de eerste signalen er goed uit, en lijkt het erop dat dit synthetische cannabinoïdezuur ook zijn weg naar klinische settings zal vinden.

EPM301 en de mogelijke toepassingen ervan

Mechoulam: wie is deze 'vader van het moderne wietonderzoek'?

De ontdekking van Mechoulam heeft geleid tot een ware revolutie in de wereld van de cannabinoïdezuren. Zijn genialiteit maakt de weg vrij voor allerlei op cannabis gebaseerde medicijnen. Hoe indrukwekkend ook, dit is slechts een van zijn vele bijdragen aan de wietwetenschap.

  • Mechoulam stapt in de wereld van de wiet

Mechoulam werd geboren in Bulgarije, waarna zijn ouders hem in 1949 mee naar Israël namen. Hier behaalde hij in 1952 een master in de biochemie aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem, gevolgd door een doctoraat in de chemie aan het Weizmann Instituut in Rehovot.

Mechoulam had al vanaf het begin een duidelijke voorliefde voor chemicaliën. Uiteindelijk zou hij deze kennis op het gebied van cannabis toepassen. Het begin van zijn cannabisavontuur doet hem denken aan een levensveranderende busrit in 1964. Nadat hij 5kg hasj had gekregen van de Israëlische politie, kreeg hij de taak om het naar zijn laboratorium in het Weizmann Instituut te brengen. Zijn team had de chemische structuur van CBD al in 1963 ontdekt, maar nu hadden ze een hele berg wietchemicaliën om mee te spelen!

  • De ontdekking en synthese van THC en andere cannabinoïden

Het duurde niet lang voordat Mechoulams talent echt tot uiting kwam. Zo isoleerde hij, samen met zijn onderzoekspartner Yehiel Gaoni, met succes[6] THC uit diezelfde klomp hasj. In een paper getiteld 'Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish' beschreven ze het proces van het verkrijgen en ontdekken van de psychotrope cannabinoïde uit het materiaal.

Mechoulam en Gaoni verdienen zeker alle lof voor deze ontdekking. Maar ere wie ere toekomt, hun ontdekking vloeide voort uit het decennialange werk van onderzoekers die hen voorgingen. Een van hen was Robert Cahn, die voor het eerst CBN isoleerde[7], een product van de afbraak van THC.

Een jaar later, in 1965, waren de twee ook de eersten die THC synthetiseerden[8,] in de vorm van dl-Δ1-tetrahydrocannabinol. Mechoulam en zijn team ontdekten vervolgens ook de chemische structuren van andere cannabinoïden, waaronder die van CBG, CBC, en van verschillende cannabinoïdezuren.

De ontdekking en synthese van THC en andere cannabinoïden

  • De ontdekking van het endocannabinoïdesysteem

Na de ontdekking van THC hebben verschillende studies bevestigd dat dit stofje ook daadwerkelijk het belangrijkste psychotrope molecuul in wiet is. Onderzoekers wisten echter nog niet hoe de cannabinoïde deze effecten produceerde.

Wetenschappers wisten wel van de lipofiele aard van THC: cannabinoïden binden zich gemakkelijk aan vet. Met deze kennis ontwikkelde men een theorie die stelde dat het molecuul niet-specifiek in het lichaam werkt. Bepaalde onderzoekers dachten dat THC waarschijnlijk de vetrijke omgeving van celmembranen binnendrong, waar het ronddreef en door een niet-specifiek werkingsmechanisme het bewustzijn veranderde.

Maar door het werk van Mechoulam veranderde deze visie al snel. In de jaren tachtig stelden Mechoulam en zijn collega's vast dat cannabinoïden via een specifiek mechanisme in het lichaam[9] werken. Deze bevinding leidde tot onderzoek naar cannabinoïdereceptoren in zoogdierweefsel.

Onderzoekers ontdekten daarbij twee G-proteïnegekoppelde receptoren die deel uitmaken van wat inmiddels bekendstaat als het canonieke endocannabinoïdesysteem. Ze kwamen in 1998 tot de ontdekking van de CB1-receptor (waar THC zich aan bindt om effect te hebben) en in 1993 tot die van de CB2-receptor.

De ontdekking van cannabinoïdereceptoren in zoogdierweefsel resulteerde vervolgens in een zoektocht naar de endogene signaalmoleculen die hieraan binden. Mechoulam was hierin wederom pionierend, en leidde een onderzoeksteam dat concludeerde dat anandamide (het geluksmolecuul) als een CB1-activator dient. Daarnaast stelde men vast dat 2-AG ook het endocannabinoïdesysteem reguleert.

Mechoulam heeft ook enorm bijgedragen aan cannabinoïden-onderzoek door nieuwe synthetische cannabinoïden te ontwerpen en te synthetiseren. Deze cannabinoïden worden tijdens onderzoek gebruikt om endocannabinoïde-receptoren te targeten. Voorbeelden zijn:

  • HU-210: een synthetische analoog van THC die zich op CB1 en CB2 richt.
  • HU-308: een molecuul dat is ontworpen om zich op CB2 te richten.
  • HU-580: een synthetische vorm van CBDA die sterker is dan het natuurlijke molecuul en die zich op serotoninereceptoren richt.

Een legendarische persoon in de wietwetenschap

Mechoulam heeft flink naam gemaakt op het gebied van de wietwetenschap. Zijn ontdekkingen hebben niet alleen geleid tot een beter begrip van de wietplant, maar ook tot een gedetailleerder beeld van het menselijk lichaam en lichaamssystemen.

We hebben dan ook veel aan deze hardwerkende academicus te danken. Mechoulam heeft talloze 'Highly Cited Researcher Awards' ontvangen en behoort tot de top van de onderzoekers ter wereld wat geciteerde artikelen in een specifiek studiegebied betreft.

De wetenschappelijke uitgever BioMed Central interviewde Mechoulam in 2020 en vroeg hem naar zijn mening over de toekomst van cannabisonderzoek[10]. Daarin vertelde hij dat hij uitkijkt naar meer klinische proeven bij mensen met betrekking tot kankeronderzoek. Bovendien hamerde hij op verdere verkenning van het uitgebreide endocannabinoïdesysteem. Hopelijk komen de wensen van Mechoulam in de nabije toekomst uit!

External Resources:
  1. Cannabis Pharmacology: The Usual Suspects and a Few Promising Leads - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Father of cannabis research plans a new revolution nearly 60 years later - The Jerusalem Post https://www.jpost.com
  3. An evaluation of the anti-hyperalgesic effects of cannabidiolic acid-methyl ester in a preclinical model of peripheral neuropathic pain https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com
  4. Pharmacokinetics of Phytocannabinoid Acids and Anticonvulsant Effect of Cannabidiolic Acid in a Mouse Model of Dravet Syndrome https://pubs.acs.org
  5. More Potent Than CBD, THC: Dr. Raphael Mechoulam Explains His Latest Discovery https://www.forbes.com
  6. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish https://pubs.acs.org
  7. 174. Cannabis indica resin. Part III. The constitution of cannabinol - Journal of the Chemical Society (Resumed) (RSC Publishing) https://pubs.rsc.org
  8. A Total Synthesis of dl-Δ1-Tetrahydrocannabinol, the Active Constituent of Hashish https://pubs.acs.org
  9. The 90th Birthday of Professor Raphael Mechoulam, a Top Cannabinoid Scientist and Pioneer https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. The father of cannabis research: Q&A with Raphael Mechoulam - On Health https://blogs.biomedcentral.com
Disclaimer:
Deze content is alleen bedoeld voor educatieve doeleinden. De verstrekte informatie is afkomstig uit onderzoek dat is verzameld vanuit externe bronnen.

BEN JE 18 JAAR OF OUDER?

De inhoud van RoyalQueenSeeds.nl is alleen geschikt voor volwassenen met de wettelijk geldende volwassen leeftijd.

Wees er zeker van dat je de wet kent van het land waar je woont.

Door op ENTER te klikken, bevestig
je dat je
18 jaar of ouder bent.